Dựa trên một sự kiện có thật và diễn ra trong giai đoạn đầy biến động của lịch sử Việt Nam với sự phân tranh quyền lực giữa 2 chúa Trịnh - Nguyễn, 'Mỹ Nhân' là câu chuyện về cuộc chiến với số phận của 2 người phụ nữ: Thị Thừa (Triệu Thị Hà) mỏng manh và yếu đuối và Tống Thị (Kim Hiền) sắc sảo và mưu mô.

Vai Chúa Nguyễn Phúc Tần được giao cho Quách Ngọc Ngoan, nam diễn viên đã từng ghi dấu ấn với vai Lý Công Uẩn trong phim lịch sử 'Khát vọng Thăng Long'. Phim còn có sự tham gia của nam diễn viên Hà Việt Dũng.

Có thông tin ban đầu 'Mỹ nhân' (kịch bản: Văn Lê) được nhắm cho đạo diễn Lê Hoàng nhưng cuối cùng được giao cho đạo diễn Đinh Thái Thụy. Là một trong những phim được Nhà nước rót vốn sản xuất cùng thời điểm với Nhà tiên tri và Những đứa con của làng nhưng tới 13/11 'Mỹ nhân' với ra mắt.

Thu An